名古屋大学環境医学研究所

多くの遺伝性神経変性疾患の病因遺伝子が同定されていますが, その発症や疾患進行機序に関してはいまだ解明されていません. 当研究室では, 神経変性疾患の病態解明を目標として，特に筋萎縮性側索硬化症（ALS）とアルツハイマー病（AD）について研究を行っています. 当研究室でのこれまでの研究により, ALSの発症に必要な病的変化は運動ニューロンに起因し, 疾患の進行に関しては非神経細胞であるグリア細胞に起こる病的変化が寄与していることが明らかになりました. 当研究室では, 神経細胞内で起こる病的変化（タンパク質のフォールディングや分解の異常、RNA代謝異常など）とグリア細胞で起こる病的変化（神経炎症の異常など）の両面から神経変性疾患の病態を解明し, 新たな治療戦略を構築することを目指しています

主要な研究課題

1. 神経変性疾患における自然免疫シグナル変調の意義の解明
   中枢神経系において, ミクログリアは末梢のマクロファージに相当する細胞として, 脳における自然免疫反応を担う中心的な細胞です. 近年, Tリンパ球などの獲得免疫細胞がALSの病態進行に積極的に関与することが報告されましたが, 自然免疫反応のALS病態における役割についてはほとんどわかっていません. そこで私達は, ALS病態における自然免疫の役割について明らかにすることを目的とした研究を行っています.
2. 神経炎症制御を標的としたALS・ADの病態解明
   神経変性疾患において, ミクログリアなどのグリア細胞や浸潤免疫細胞から放出される炎症関連分子や神経保護因子による神経周囲環境の変容がその病態に寄与することが知られ, 神経炎症と呼ばれています．ADのリスク因子としてミクログリア関連遺伝子が多く報告されていることからも, 神経炎症がADの病態に関与していると考えられます．私たちは，ALSやADなどにおいてミクログリアの活性化や，その炎症プロファイルの類似点・相違点に着目しつつ，神経保護性の神経炎症を誘導する因子の探索を行い，病態の進行を遅延する鍵分子を同定することを目標としています．
3. ALSモデルのアストロサイトにおける分子病態の解明
   アストロサイトは神経細胞に栄養因子を供給するのみならず, シナプス活動の調節など多岐にわたる機能をもつグリア細胞です. 私達はアストロサイト由来の多機能性サイトカインTGF-β1が病態悪化因子であることを明らかにしました. 現在, TGF-β1シグナルを制御して疾患の進行を遅延させる方法を探索しているほか, アストロサイトで異常に発現している他の候補分子を手かがりにアストロサイトが病態に及ぼす影響の解明を目指しています.
4. オルガネラ異常による運動神経変性機序の解明
   これまでに多数のALS原因遺伝子が同定されていますが, 原因遺伝子が異なるにも関わらず, なぜ共通して運動神経変性が引き起こされるのか, という問題は依然として不明です. 当研究室では, 異なる2つの家族性ALSモデルにおいて, 小胞体・ミトコンドリア膜間領域(MAM)の崩壊が両者に共通した病態であることを明らかにしました. 現在、MAMの崩壊が孤発性も含めたALSで普遍的な病態であるか, またMAMの崩壊を抑止する方法の開発など, さらなる検証を進めています.
5. TDP-43の異常によるALS発症メカニズムの解明
   大部分のALSで異常な蓄積が認められるRNA結合タンパク質TDP-43について, その機能や異常が運動神経にどのような変調をもたらすのかを明らかにすることは, ALSの病態解明の本丸であると考えられます. 当研究室でも培養細胞やモデルマウスを用いて, その解析をすすめています.

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2. Komine O, Ohnuma S, Hinohara K, Hara Y, Shimada M, Akashi T, Watanabe S, Sobue A, Kawade N, Ogi T, and Yamanaka K. Genetic background variation impacts microglial heterogeneity and disease progression in amyotrophic lateral sclerosis model mice. iScience 27(2), 108872, 2024.
3. Watanabe S, Murata Y, Oka Y, Horiuchi M, Iguchi Y, Komine O, Sobue A, Okada Y, Katsuno M, Ogi T, and Yamanaka K. Mitochondria-associated membrane collapse impairs TBK1-mediated proteostatic stress response in ALS. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 120(47): e2315347120, 2023.
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5. Hashimoto K, Watanabe S, Akutu M, Mukai N, Kamishina H, Furukawa Y, and Yamanaka K. Intrinsic structural vulnerability in the hydrophobic core induces species-specific aggregation of canine SOD1 with degenerative myelopathy-linked E40K mutation. Journal of Biological Chemistry 299(6): 104798, 2023.
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著書･総説

1. 山中宏二. ミクログリアと神経変性疾患. 実験医学増刊「神経免疫　メカニズムと疾患　神経系と免疫系を結ぶ分子機構の解明からバイオマーカー・治療標的の探索まで」（羊土社) 39(15): 109-114, 2021.
2. 渡邊征爾，山中宏二.筋萎縮性側索硬化症におけるMAMの破綻.実験医学増刊 「ミトコンドリアと疾患・老化」，37(12):138-144, 2019.
3. Yamanaka K, Komine O. The multi-dimensional roles of astrocytes in ALS. Neuroscience Research 126: 31-38, 2018.
4. Endo F, Komine O, Yamanaka K. Neuroinflammation in motor neuron disease. Clinical and Experimental Neuroimmunology 7: 126-138, 2016.
5. Heneka MT, Carson MJ, Khoury JE, Landreth GE, Brosseron F, Feinstein DL, Jacobs AH, Wyss-Coray T, Vitorica J, Ransohoff RM, Herrup K, Frautschy SA, Finsen B, Brown GC, Verkhratsky A, Yamanaka K, Koistinaho J, Latz E, Halle A, Petzold GC, Town T, Morgan D, Shinohara ML, Perry VH, Holmes C, Bazan NG, Brooks DJ, Hunot S, Joseph B, Deigendesch N, Garaschuk O, Boddeke E, Dinarello CA, Breitner JC, Cole GM, Golenbock DT, Kummer MP. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease. Lancet Neurology 14: 388-405, 2015.